La mucoviscidose, sujet phare du laboratoire de génétique de Brest

Le laboratoire de Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (GGB) de l'Université de Bretagne occidentale est à la pointe de la recherche sur certaines maladies dont la prévalence dans la population bretonne est supérieure à la moyenne. C'est le cas de la mucoviscidose pour laquelle les avancées thérapeutiques ont été marquantes ces dernières années. 

Photo de couverture : nanoparticule utilisée pour le transport du gène sain vers la cellule - 

Tristan Montier - Directeur de l'équipe GTCA Professeur des Universités - Praticien Hospitalier MD - PhD

L'unité GGB sur le site internet de l'UBO

La mucoviscidose est une maladie génétique rare qui touche environ 8000 personnes en France. Les cas sont proportionnellement deux fois plus nombreux en Bretagne (800 personnes), du fait du caractère génétique de la maladie. Elle est connue sur le plan clinique depuis une centaine d'années alors que la paléo-génétique a détecté l'origine de la mutation il y a 5000 ans au sein des populations celtes.

Une protéine qui dysfonctionne, un mucus qui devient visqueux

La mucoviscidose est due à une anomalie de fonctionnement de la protéine CFTR. 
Le rôle de cette imposante protéine est de transporter le chlore entre l'intérieur et l'extérieur des cellules épithéliales qui concernent de nombreux organes, notamment les poumons, mais aussi le système digestif, l'appareil reproducteur ou encore la peau.. Au Moyen Âge, les anciens avaient déjà remarqué que les enfants à la sueur très salée étaient condamnés à court terme. L'absence ou le dysfonctionnement de la protéine CFTR entraîne une absorption d'eau excessive qui entraîne une absorption d'eau excessive. Sur ces mucus trop visqueux, les bactéries, virus ou champignons inhalés sont piégés et suscitent une réaction du système immunitaire qui entraîne la destruction des bonnes cellules, dont celles qui servent aux échanges gazeux. Progressivement, le malade perd en capacité respiratoire et au moindre effort, il est donc essoufflé. 

Les problèmes digestifs liés à la mucoviscidose ont peu à peu disparu car la nutrition des patients a été adaptée. Restent les problèmes respiratoires qui, selon les mutations, peuvent être extrêmement graves et conduire à une mort prématurée des malades. 

Un seul gène est impliqué dans la production de la protéine CFTR (sur le chromosome 7) mais plus de 2000 mutations ont été identifiées (dont 600 par le laboratoire brestois) ; différentes mutations qui donnent des formes différentes de la maladie, plus ou moins graves. Dans certains cas, la protéine existe mais n'atteint par la membrane de la cellule, dans d'autres, la protéine atteint la membrane mais ne fonctionne pas. 

Thérapie génique à base de nanoparticules, pour la mucoviscidose et d'autres maladies

Depuis les années 2000/ 2010, il existe des molécules qui agissent sur la mutation la plus fréquente en Bretagne - G551D - et qui permettent une nette amélioration des capacités respiratoires des malades mais seulement pour 4 à 6 % d'entre elles et eux. Une nouvelle trithérapie est désormais disponible dès 2 ans (depuis septembre 2023) pour les patients porteurs de la mutation DF508 qui est la plus fréquente des mutations. Ce traitement est très efficace pour amener la protéine CFTR à la membrane et la faire fonctionner partiellement.

Ces médicaments ont néanmoins des effets secondaires : atteintes du foie, hypertension artérielle, réactions immunitaires et inflammatoires , dépressions. En outre, le nouveau traitement n'aura aucune efficacité pour certains patients (environ un tiers). Pour ces derniers, c'est la thérapie génique qui est privilégiée ; l'idée n'est plus d'agir sur la mutation mais d'inoculer directement - par inhalation - un gène sain qui produise une protéine CFTR efficace. Ce sont des nanoparticules qui sont utilisées pour transporter le gène sain. 

Pour l'instant, les effets de cette thérapie génique sur la capacité respiratoire des malades sont encore réduits. En effet, les nanoparticules ont tendance à rester elles aussi piégées dans le mucus. L'équipe de Tristan Montier travaille donc sur de nouvelles nanoparticules aptes à franchir la barrière du mucus : des molécules marines sont notamment expérimentées pour "enrober" les nanoparticules et les rendre plus "pénétrantes". 

Quoi qu'il en soit, l'avantage de cette technique c'est qu'elle est efficace quelle que soit la mutation génétique qui affecte la protéine CFTR, donc potentiellement pour toutes les formes de mucoviscidose. Ces recherches permettent aussi de faire progresser les thérapies géniques d'autres maladies pulmonaires et, plus largement, permettraient d'inoculer d'autres gènes pour soigner d'autres maladies génétiques comme les myopathies ou les maladies neurodégénératives à composante génétique (Alzheimer, Parkinson, Huntington...) 

En Bretagne, plusieurs associations ont contribué à faire connaître la mucoviscidose et à financer ces recherches : Vaincre la muco, PLB Muco... des événements sportifs sont régulièrement organisés pour sensibiliser le grand public et collecter des fonds.